• Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:Primaire:- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij patiënten met het WHIM-syndroom (Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties en Myelokathexie), vastgesteld op basis van toename van het…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immuunstelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:
Primair eindpunt:
- De tijd (in uren) dat de absolute neutrofielentelling de drempelwaarde van
500 cellen/µl overschrijdt (TAT-ANC) binnen een periode van 24 uur. Deze wordt
tijdens het onderzoek 4 keer (elke 3 maanden gedurende 12 maanden) beoordeeld
bij de Intent-to-treat (ITT)-populatie.
• Open-label periode:
Primair eindpunt:
- De veiligheid en verdraagbaarheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van bijwerkingen (AE),
laboratoriumonderzoek, vitale functies, elektrocardiogram (ECG)-onderzoek,
lichamelijk onderzoek en oogheelkundig onderzoek.
Secundaire uitkomstmaten
• Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:
Voornaamste secundaire eindpunten:
- De tijd dat de absolute lymfocytentelling de drempelwaarde van 1000 cellen/µl
overschrijdt (TAT-ALC) binnen een periode van 24 uur. Deze wordt tijdens het
onderzoek 4 keer (elke 3 maanden gedurende 12 maanden) beoordeeld bij de
ITT-populatie.
- Samengesteld eindpunt voor de klinische werkzaamheid van mavorixafor,
gebaseerd op totale infectiescore en totale score voor verandering van wratten
bij de ITT-populatie.
- Totaalscore voor mavorixafor voor verandering op het gebied van wratten op
basis van centrale geblindeerde en onafhankelijke beoordeling van 3
doelhuidgebieden bij de ITT-populatie.
- Totale infectiescore voor mavorixafor op basis van het aantal en de ernst van
infecties, beoordeeld door een geblindeerd, onafhankelijk beoordelingscomité
(AC) bij de ITT-populatie.
Overige secundaire eindpunten:
- Tijd tot vroegtijdig ontslag zoals bevestigd door een geblindeerd,
onafhankelijk AC bij de ITT-populatie.
- TAT-ALC van >= 1000 cellen/µl bij deelnemers met lymfopenie bij de nulmeting.
- Samengesteld eindpunt gebaseerd op totale infectiescore en totale score voor
verandering van wratten voor deelnemers met wratten bij de nulmeting of
deelnemers die geen Ig gebruiken.
- Totale infectiescore, gebaseerd op door een geblindeerd, onafhankelijk AC
beoordeelde infecties voor deelnemers die geen Ig gebruiken.
- Totaalscore voor verandering op het gebied van wratten (Clinical Global
Impression of Change [CGI-C]) op basis van geblindeerde centrale beoordeling
van 3 doelhuidgebieden bij deelnemers met wratten bij de nulmeting.
- Totaalscore voor verandering op het gebied van wratten (CGI-C) op basis van
beoordeling van alle gebieden door een plaatselijk dermatoloog voor deelnemers
met wratten bij de nulmeting.
- Patient Global Impression of Change (PGI-C) vanaf nulmeting.
- Patient Global Impression of Severity (PGI-S) tijdens behandeling.
- Vaccintiterniveaus in week 52 van de gerandomiseerde, placebogecontroleerde
periode bij alle deelnemers die in week 13 waren gevaccineerd met Tdap-vaccin
(difterie, tetanus en pertussis), inclusief pertussistoxine en tetanus.
- Vaccintiterniveaus in week 52 van de gerandomiseerde, placebogecontroleerde
periode voor humaan papillomavirus (HPV) 16 en HPV 18 bij alle deelnemers die
vaccinaties krijgen met HPV 9-valent vaccin, recombinant (Gardasil®9) tijdens
het onderzoek.
- Verandering in ernst van wratten ten opzichte van de nulmeting, op basis van
plaatselijke dermatologische beoordeling (alle gebieden) en centrale
dermatologische beoordeling (3 doelhuidgebieden), vastgesteld aan de hand van
de Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) voor deelnemers met wratten
bij de nulmeting en de ITT-populatie.
- Infectiekenmerken (bijvoorbeeld het soort infectie, de behandelingsduur of de
ernst) per behandelgroep, zoals beoordeeld door een onafhankelijk AC.
- Tijd zonder infecties op basis van behandelgroep.
- Aantal dagen gemist van werk/school op basis van behandelgroep.
- Kwaliteit van leven op basis van behandelgroep, zoals gemeten met de Short
Form 36-Item vragenlijst en de EQ-5D-5L, Life Quality Index, voor alle
deelnemers.
- Kwaliteit van leven op basis van behandelgroep, gemeten aan de hand van de
Dermatology Life Quality Index.
- Kwaliteit van leven op basis van behandelgroep bij adolescente deelnemers,
gemeten aan de hand van de Pediatric Quality of Life Inventory.
- Veranderingen ten opzichte van de nulmeting op het gebied van anogenitale
(AG) wratten, vastgesteld door een dermatoloog aan de hand van CGI-C en
beoordeling van de ernst van de AG-wratten, bij deelnemers met AG-beoordeling.
- Het aantal voorvallen waarbij noodbehandeling voor een infectie nodig is.
- Het optreden, de frequentie en de duur van ziekenhuisopnamen als gevolg van
infecties.
- Het ontstaan van nieuwe wratten.
- De oppervlakte onder de curve voor de absolute neutrofielentelling (AUCANC)
gedurende 24 uur, berekend aan de hand van de trapeziumregel.
- Het aandeel neutrofielenresponders, gedefinieerd als deelnemers met een ANC
die de drempelwaarde van 500 cellen/µl ten minste 50% van de tijd overschrijdt,
en de tijd dat de ANC boven de drempelwaarde is gedurende de gehele periode van
24 uur.
- AUCANC gedurende 24 uur, beoordeeld door middel van een interne
groepsvergelijking met de klinisch relevante drempelwaarde van >= 500 cellen/µl
binnen de mavorixaforgroep (waarbij de oppervlakte onder de curve [AUC] voor de
24-uurs drempelwaarde 500 × 24 bedraagt).
- AUCALC gedurende 24 uur, berekend aan de hand van de trapeziumregel.
- Het aandeel lymfocytenresponders, gedefinieerd als deelnemers met een ALC die
bij de nulmeting onder het normale minimum ligt en bij wie door behandeling een
ALC wordt bereikt die gedurende ten minste 50% van de tijd de drempelwaarde van
1000 cellen/µl overschrijdt, en de tijd dat de ALC boven de drempelwaarde is
gedurende de gehele periode van 24 uur.
- Absolute verandering en ratioverandering vanaf de nulmeting voor totale ALC,
absolute monocytentelling (AMC), ANC en witte bloedceltelling (WBC).
- Absolute verandering en ratioverandering vanaf de nulmeting van de
subpopulaties T-, B- en natural killer-lymfocyten, in absolute aantallen.
- Veiligheid en verdraagbaarheid van onderzoeksproduct (mavorixafor of placebo).
- PK van mavorixafor bij volwassen en adolescente deelnemers met WHIM.
- De relatie tussen de PK-kenmerken van mavorixafor en de veiligheid en
werkzaamheid.
• Open-label periode:
Secundaire eindpunten:
- Het aandeel neutrofielenresponders, gedefinieerd als deelnemers met een ANC
die de drempelwaarde van 500 cellen/µl overschrijdt.
- Het aandeel lymfocytenresponders, gedefinieerd als deelnemers met een ALC die
bij de nulmeting onder het normale minimum ligt en bij wie door behandeling een
ALC wordt bereikt die de drempelwaarde van 1000 cellen/µl overschrijdt..
- Absolute verandering en ratioverandering vanaf de nulmeting voor totale ALC,
AMC, ANC en WBC-telling.
- Vaccintiterniveaus tijdens de open-label periode bij alle deelnemers die zijn
gevaccineerd met Tdap tijdens het onderzoek, inclusief pertussistoxine en
tetanus.
- Vaccintiterniveaus tijdens de open-labelperiode voor HPV 16 en HPV 18 bij
alle deelnemers die vaccinaties krijgen met HPV 9-valent vaccin, recombinant
(Gardasil®9) tijdens het onderzoek.
- Verandering ten opzichte van de nulmeting op het gebied van cutane wratten,
op basis van centrale beoordeling van CGI-C en CGI-S.
- Verandering ten opzichte van de nulmeting op het gebied van cutane wratten,
op basis van beoordeling door een plaatselijke dermatoloog van CGI-C en CGI-S.
- Verandering in PGI*S en PGI*C in de loop van de tijd.
- Totale infectiescore zoals beoordeeld door een onafhankelijk AC.
Achtergrond van het onderzoek
Het WHIM-syndroom (Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties en Myelokathexie)
is een zeldzaam, autosomaal dominant, gecombineerd primair
immunodeficiëntiesyndroom dat wordt veroorzaakt door een erfelijke GOF-mutatie
(Gain Of Function) die de carboxylterminus van de
C-X-C-chemokinereceptor type 4 (CXCR4) verandert. De ziekte gaat gepaard met
een significante morbiditeit en mortaliteit, hoofdzakelijk als gevolg van
bacteriële, virale en schimmelinfecties, een overgevoeligheid voor ziekte door
het humaan papillomavirus (HPV) en een verhoogd risico op maligniteiten.
De immuundefecten bij het WHIM-syndroom zijn het gevolg van een gebrekkig
vermogen tot behoud van voldoende, normaal functionerende witte bloedcellen
(WBC's) in het beenmerg, waaronder onvoldoende behoud van neutrofielen en
afwijkende interacties tussen T-cellen en B-cellen. Dergelijke afwijkingen
vormen de symptomatologische basis van het WHIM-syndroom en kunnen tot
levensbedreigende complicaties leiden.
De incidentie van het WHIM-syndroom is niet precies bekend, maar wordt geschat
op minder dan één op de miljoen.
Het WHIM-syndroom komt doorgaans tot uiting in de vroege kindertijd en wordt
dan gekenmerkt door regelmatig voorkomende, ernstige bacteriële infecties en
het ontstaan van wratten. De diagnose WHIM-syndroom wordt echter vaak pas veel
later gesteld: ongeveer de helft van de patiënten is bij de diagnose al
volwassen.
Er zijn geen goedgekeurde behandelingen die de primaire pathofysiologie van het
syndroom aanpakken. Behandelopties voor WHIM-patiënten bestaan momenteel uit
parenterale immunoglobulinetherapie, granulocytenkolonie-stimulerende factor
(G-CSF), antibiotische profylaxe en hematopoïetische stamceltransplantatie.
Daarnaast wordt momenteel onderzoek gedaan naar plerixafor, een parenterale
CXCR4-remmer, bij patiënten met het WHIM-syndroom.
G-CSF en profylactische Ig-therapie zijn de behandelingen die het vaakst worden
voorgeschreven. De beide middelen zijn echter niet-specifiek, zijn moeilijk toe
te dienen, pakken niet het primaire onderliggende defect aan en zijn maar
beperkt doeltreffend in het beheersen van hematologische defecten en het
voorkómen van infecties. Geen van beide behandelingen richt zich op de
verhoogde gevoeligheid voor ziekte door HPV.
De uitdagingen en beperkingen van de momenteel beschikbare behandelopties zijn
een indicatie dat de primaire onderliggende factoren van morbiditeit bij het
WHIM-syndroom, namelijk de kwaliteit van leven (KvL) en de overgevoeligheid
voor levensbedreigende infecties en maligniteiten, nog steeds niet effectief te
behandelen zijn.
Mavorixafor is een uit kleine moleculen bestaande, niet-competitieve,
allosterische antagonist van CXCR4 van de tweede generatie die zich aan de
extracellulaire delen van de receptor hecht, waardoor een specifieke,
omkeerbare remmende werking op de signaalafgifte van de receptor optreedt, als
reactie op ligand CXCL12 van de receptor. Mavorixafor bevindt zich momenteel in
de klinische ontwikkelingsfase bij oncologiepatiënten (met niercelcarcinoom en
melanoom) en bij patiënten met het WHIM-syndroom.
De gegevens uit fase 2 tonen het verwachte effect van mavorixafor bij het
bevorderen van blijvend verhoogde ANC en ALC bij een dosis van respectievelijk
>=300 en >=100 mg duidelijk aan.
De voorlopige gegevens van 2 patiënten wijzen op een algemene afname in de
verspreiding van niet-genitale wratten. Er werden geen veranderingen gevonden
in de Ig-concentratie, en er waren te weinig hervaccinaties om enige conclusies
te kunnen trekken.
Mavorixafor bleek goed te worden verdragen. De meest voorkomende
systeemorgaanklasse (SOC) voor bijwerkingen door de behandeling (TEAE's) was
infecties en parasitaire aandoeningen. Er werden geen ernstige bijwerkingen
(SAE's) gemeld en geen klinisch relevante bevindingen in de
laboratoriumwaarden, vitale functies of ECG's gevonden.
Om zowel een AUCANC als een AUCALC van meer dan wat als klinisch relevant werd
beschouwd, te behalen, was een dosis van 400 mg ED nodig. Op basis van het
algehele veiligheidsprofiel en de aanbevelingen van het datareviewcomité (DRC),
is voor 400 mg ED gekozen als de dosis die gedurende fase 3 van dit onderzoek
verder zal worden onderzocht.
Doel van het onderzoek
• Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:
Primaire:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij patiënten met het
WHIM-syndroom (Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties en Myelokathexie),
vastgesteld op basis van toename van het aantal neutrofielen in het bloed, in
vergelijking met placebo en ten opzichte van een klinisch relevante
drempelwaarde.
Voornaamste secundaire:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een verhoogd aantal lymfocyten in het
bloed, in vergelijking met placebo en ten opzichte van een klinisch relevante
drempelwaarde.
- Het aantonen van de klinische werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met
het WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een samengesteld eindpunt van
infecties en wratten.
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van verbetering op het gebied van wratten.
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een afname van infecties.
Overige secundaire eindpunten:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, onder andere vastgesteld op basis van door de deelnemer gemelde
uitkomsten.
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van mavorixafor bij
deelnemers met het WHIM-syndroom.
- Het evalueren van de farmacokinetiek (PK) van mavorixafor bij deelnemers met
het WHIM-syndroom.
• Open-label periode:
Primair:
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van mavorixafor bij
patiënten met het WHIM-syndroom.
Secundair:
- Het evalueren van de werkzaamheid van mavorixafor op de lange termijn bij
deelnemers met het WHIM-syndroom.
Onderzoeksopzet
Dit fase 3-onderzoek bestaat uit twee perioden: een aanvankelijke
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van 12 maanden (de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode genoemd), gevolgd door een
open-label verlenging (hierna de open-label periode genoemd).
Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:
Om voor het onderzoek in aanmerking te komen, moeten deelnemers de diagnose
WHIM-syndroom hebben gekregen en een op basis van genotypering vastgestelde
mutatie hebben van de C-X-C-chemokinereceptor type 4 (CXCR4), ten minste 12
jaar oud zijn en een vastgestelde absolute neutrofielentelling (ANC) of totale
witte-bloedcellen (WBC)-telling hebben van <=400 cellen/µl bij de screening, en
daarnaast voldoen aan alle overige geschiktheidscriteria.
De gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode bestaat uit een
behandelperiode van 12 maanden (52 weken). Ongeveer 18 tot 28 deelnemers worden
in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar mavorixafor of de overeenkomstige
placebogroep en al naar gelang het gebruik van immunoglobuline (Ig-therapie),
ongeacht de wijze van toediening (waaronder subcutaan of intraveneus)
gestratificeerd. De twee strata zijn gedefinieerd als (1) hebben een
Ig-behandeling ontvangen binnen 5 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek/ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
(ICF) of (2) hebben geen enkele Ig-behandeling ontvangen binnen 5 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek/ondertekening van het ICF.
Zowel de nulmetingsanalyses bij deelnemers als de toediening van de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel of placebo zullen plaatsvinden tijdens een
tijdsperiode van circa 28 uur van dag -1 tot en met dag 1. In het bijzonder
worden de nulmetingsbeoordelingen, inclusief een elektrocardiogram (ECG) en
opeenvolgende monsternames voor ANC en absolute lymfocytentelling (ALC), als
ook de totale WBC-telling en absolute lymfocytentelling (AMC), uitgevoerd
gedurende 24 uur voorafgaand aan toediening van het onderzoeksmiddel. In geval
van systemische infecties in de tijd tussen de screening en nulmeting kan het
nulmetingsbezoek tot 4 weken worden uitgesteld, of tot is vastgesteld dat de
ANC maximaal 400 cellen/µl is. Systemische infecties moeten zijn opgelost
voordat de eerste dosis onderzoeksmiddel wordt toegediend. Indien er tussen het
screeningsbezoek en het nulmetingsbezoek een infectie optreedt, dient dit
voorval te worden opgenomen in de medische voorgeschiedenis en moet de
onderzoeker het voorval registreren via het ClinRO (Clinician-Reported Outcome,
door de arts gemelde bevindingen)-mechanisme en op het formulier voor medische
voorgeschiedenis van het elektronische casusmeldingsformulier (eCRF). De
deelnemers worden behandeld met orale mavorixafor 400 mg eenmaal daags (ED),
met uitzondering van adolescenten met een gewicht van 50 kg of minder; deze
worden behandeld met mavorixafor 200 mg ED
Deelnemers die werden gestratificeerd naar de geen eerdere Ig-groep, worden
gedurende het onderzoek (inclusief in de open-labelperiode) niet behandeld met
Ig. Deelnemers in de eerdere Ig-therapiegroep blijven dezelfde Ig-behandeling
ontvangen (d.w.z. zelfde dosis, toedieningswijze en frequentie) als vóór hun
deelname aan het onderzoek. Tijdens het onderzoek mag de toediening van Ig niet
plaatsvinden binnen 4 dagen voorafgaand aan elk bezoek.
De eerste dosis onderzoeksmiddel wordt toegediend op de ochtend van dag 1
gevolgd door een ECG 2 uur na de dosis (± 30 minuten) en bloedafnames 2 en 4
uur na de dosis (elk ± 15 minuten) voorafgaand aan ontslag.
In week 1 en 4 (± 3 dagen) worden deelnemers door de onderzoeker of
onderzoeksvertegenwoordiger gebeld om de veiligheid te evalueren en de
opvolging van de onderzoeksinstructies te bespreken, gevolgd door geplande
onderzoeksbezoeken elke 13 weken (dat wil zeggen in week 13, 26, 39 en 52 [± 14
dagen voor elk van deze bezoeken]). Om meerdere naaldprikken te vermijden wordt
voor de bloedafname voor farmacokinetiek (PK), ALC, AMC, ANC en WBC-telling
mogelijk gebruik gemaakt van een inwendige katheter.
Ongeveer 72 tot 24 uur voordat een onderzoeksbezoek gepland staat, wordt de
deelnemer telefonisch benaderd om na te gaan of hij of zij op dat moment denkt
een mogelijke infectie te hebben en om de deelnemer te herinneren het
onderzoeksmiddel niet thuis in te nemen op de dag van het bezoek, aangezien de
onderzoeksmedicatie tijdens het bezoek zal worden toegediend. Indien er sprake
is van symptomen die duiden op een infectie kan het bezoek worden uitgesteld
totdat de symptomen van infectie niet meer aanwezig zijn.
Noodgebruik van granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF) gedurende
maximaal twee weken is toegestaan na overleg met de medische monitor. Indien
een onderzoeker besluit dat een deelnemer aanhoudende, regelmatig geplande
behandeling met G-CSF nodig heeft, moet de onderzoeksbehandeling van de
deelnemer worden gestaakt of dient vroegtijdig ontslag te worden overwogen
(paragraaf 5.4.1.1).Als er een noodbehandeling met G-CSF of antibiotica is
ingezet tijdens of na het nulmetingsbezoek, moeten bezoeken voor ANC-metingen
worden uitgesteld met minimaal 14 en maximaal 28 dagen na de laatste dosis
G-CSF, of minimaal 7 dagen (of 5 halfwaardetijden, als dit langer is) en
maximaal 28 dagen na de laatste dosis antibiotica voor de antibiotica in
kwestie.
De deelnemers worden gevaccineerd met een Tdap (tetanus, difterie en
pertussis)-vaccin en HPV 9-valent vaccin, recombinant (Gardasil®9) op basis van
een vooraf vastgelegd schema, beginnend in week 13. De vaccinatie vindt plaats
volgens de desbetreffende vaccinatieschema's voor alle deelnemers, tenzij dit
op basis van de standaardzorg niet is toegestaan. Hervaccinatie met Gardasil®9
vindt plaats volgens het vaccinatieschema voor deelnemers die voorafgaand aan
het onderzoek volledig zijn gevaccineerd met Gardasil®9, tenzij dit op basis
van de standaardzorg niet is toegestaan. Er worden antistofspecifieke titers,
waaronder pertussistoxine, tetanus, humaan papillomavirus (HPV) 16 en HPV 18
verzameld in de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode bij nulmeting en
in week 26, 39, 52 en EOZ.
In de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode wordt informatie over
potentiële infecties verzameld via verschillende bronnen: een elektronische
vragenlijst voor door de deelnemer gemelde bevindingen (PRO), de
ClinRO-vragenlijst, informatie die wordt verzameld door het onderzoeksteam
wordt verzameld en ingevoerd in het eCFR Bijwerkingen van bijzonder belang -
Infecties en informatie en in documenten die zijn geüpload in het portaal voor
infectiebeoordeling. Mogelijke infectievoorvallen worden geëvalueerd door een
geblindeerd, onafhankelijk beoordelingscomité (AC), zoals beschreven in het
AC-handvest. Het AC evalueert alle gegevens over mogelijke infecties en bepaalt
of een voorval overeenkomt met een infectie, de kenmerken van de infectie, de
ernst van de infectie en of een bepaalde deelnemer mogelijk in aanmerking komt
voor vroegtijdig ontslag uit de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode
om door te gaan in de open-label periode op basis van de ernst van de infectie.
Het AC is hierbij de doorslaggevende beoordelaar van infecties voor de
werkzaamheidsanalyse.
De Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) en Clinical Global Impression
of Change (CGI-C) van wratten, vastgesteld door middel van een geblindeerde
centrale beoordeling van de doelhuidgebieden, worden gebruikt voor analyse van
het samengestelde klinische eindpunt. Tijdens het nulmetingsbezoek worden
elektronische dagboeken met daarin de PRO-vragenlijst overhandigd voor de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode. Daarbij hoort ook een
trainingssessie voor deelnemers. De elektronische dagboeken moeten zowel
tijdens de gerandomiseerde als de open-label periode dagelijks worden ingevuld.
De deelnemers moeten tot en met het bezoek in week 52 (d.w.z. het bezoek voor
het einde van de gerandomiseerde periode [EoRP]) het geblindeerde
onderzoeksmiddel blijven krijgen. Deelnemers die het EoRP-bezoek afronden,
hebben 3 opties:
• Doorgaan met de open-label periode. Voor deze deelnemers is de laatste dag
van het EoRP-bezoek de laatste dag van de gerandomiseerde placebogecontroleerde
periode.
• Hun deelname aan het onderzoek beëindigen. Voor deze deelnemers en deelnemers
die op enig moment tijdens de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode
stoppen met het onderzoek, wordt 30 dagen (±14 dagen) na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling een bezoek ingepland in het kader van het einde van het
onderzoek (EOZ).
• Doorgaan met opvolging op lange termijn. Voor deze deelnemers wordt 30 dagen
(±14 dagen) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling een bezoek ingepland voor
veiligheidsopvolging. Dit bezoek voor veiligheidsopvolging is wat timing en
uitgevoerde procedures betreft hetzelfde als het EOZ-bezoek.
Voor deelnemers die stoppen met de onderzoeksbehandeling tijdens de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode wordt alles in het werk gesteld
om de deelnemers ervan te overtuigen naar alle geplande bezoeken te komen
(d.w.z. week 13, 26, 39 en 52 [± 14 dagen voor elk bezoek], zoals van
toepassing).
Voor deelnemers die vroegtijdig met het onderzoek stoppen, wordt een EOT-bezoek
ingepland, gevolgd door een EOZ-bezoek/bezoek voor veiligheidsopvolging.
Deelnemers die zijn gestopt, kunnen niet doorgaan met de open-label periode.
Open-label periode
Alleen deelnemers die de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode
afronden of vroegtijdig ontslagen zijn vanwege ernstige of terugkerende
infecties, zoals beoordeeld door een geblindeerd, onafhankelijk AC, of
deelnemers voor wie de blindering is opgeheven, komen in aanmerking en krijgen
de mogelijkheid om deel te nemen aan de open-label periode, waarin ze een
behandeling ontvangen met mavorixafor 400 mg ED (of 200 mg ED voor adolescenten
met een gewicht van maximaal 50 kg) totdat dit middel commercieel verkrijgbaar
is of totdat de sponsor het onderzoek beëindigt.
De beoordelingen die worden uitgevoerd tijdens het bezoek in week 52 van de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode (d.w.z. het EoRP-bezoek) dienen
als nulmetingswaarden voor de open-label periode. De open-label periode begint
met de toediening van de eerste dosis open-label onderzoeksmiddel (24 uur na de
laatste dosis geblindeerd onderzoeksmiddel). Het ICF voor de open-label periode
moet worden ondertekend voordat er procedures voor de open-label periode worden
uitgevoerd. Het open-label onderzoeksmiddel mag pas worden toegediend nadat
alle beoordelingen in het kader van het EoRP-bezoek zijn afgerond. In het
eerste jaar komen de geplande belafspraken en bezoeken aan de arts overeen met
die van de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode, waarbij de
onderzoeker of onderzoeksvertegenwoordiger in week 1 en 4 (± 3 dagen) opbelt om
de veiligheid te evalueren, gevolgd door bezoeken aan de arts elke 13 weken
(week 13, 26, 39 en 52 [± 14 dagen]). Vanaf het tweede jaar brengen de
deelnemers elke 6 maanden (in week 26 en 52 [± 14 dagen]) een bezoek aan de
arts, met belafspraken tussen de bezoeken aan de arts (dat wil zeggen in week
13 en 39 [± 3 dagen]) om tussen de bezoeken aan de arts de veiligheid te
beoordelen. Er wordt een EOZ-bezoek ingepland 30 dagen (± 14 dagen) na het
einde van de behandeling of voor deelnemers die het onderzoek vroegtijdig
verlaten.
Deelnemers die de open-label periode afronden of verlaten, kunnen ervoor kiezen
om door te gaan met de opvolging op lange termijn. Voor deze deelnemers wordt
30 dagen (±14 dagen) na de laatste dosis mavorixafor een bezoek ingepland voor
veiligheidsopvolging. Dit bezoek voor veiligheidsopvolging is wat timing en
uitgevoerde procedures betreft hetzelfde als het EOZ-bezoek.
Tijdens het eerste jaar van de open-label periode worden elke 3 maanden en bij
EOZ dezelfde antistofspecifieke titers verzameld als in de gerandomiseerde,
placebogecontroleerde periode, en vervolgens vanaf het tweede jaar elke 6
maanden en bij EOZ. Deelnemers die vroegtijdig zijn ontslagen en doorgaan met
de open-label periode vervolgen hun vaccinatieschema van de gerandomiseerde,
placebogecontroleerde periode.
In de open-label periode wordt op vergelijkbare wijze informatie over infecties
verzameld als in de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode in de
PRO(s), de ClinRO en de eCRF, en ingediend in het infectiebeoordelingsportaal.
Ongeveer 72 tot 24 uur voordat een onderzoeksbezoek gepland staat, wordt de
deelnemer telefonisch benaderd om na te gaan of hij of zij op dat moment denkt
mogelijk een infectie te hebben en om de deelnemer eraan te herinneren
zijn/haar onderzoeksmiddel op de dag van het bezoek niet thuis in te nemen
omdat het onderzoeksmiddel tijdens het bezoek zal worden toegediend. Indien er
sprake is van symptomen die duiden op een infectie kan het bezoek worden
uitgesteld totdat de symptomen van infectie niet meer aanwezig zijn. Tijdens
het onderzoek mag er geen Ig worden toegediend binnen 4 dagen voorafgaand aan
elk bezoek.
Noodgebruik van G-CSF gedurende maximaal twee weken is toegestaan na overleg
met de medische monitor. Indien een onderzoeker besluit dat een deelnemer
langdurig volgens een planning met G-CSF moet worden behandeld, moet de
onderzoeksbehandeling van de deelnemer worden gestaakt. In geval van
noodbehandeling met G-CSF of een behandeling met antibiotica moet bovendien een
bezoek voor een ANC-meting worden uitgesteld voor minimaal 14 dagen en maximaal
28 dagen na de laatste dosis G-CSF, of minimaal 7 dagen (of 5 halfwaardetijden)
voor de antibiotica in kwestie, welke periode langer is, en maximaal 28 dagen
na de laatste dosis antibiotica.
In het geval dat het onderzoek, of het onderzoeksmiddel, om welke reden dan ook
wordt gestaakt, vinden het EOT-bezoek en het EOZ-bezoek/bezoek voor
veiligheidsopvolging plaats zoals aangegeven in de onderzoeksplanning
(paragraaf 1.1).
Voor beide onderzoeksperiodes:
Het wordt aanbevolen om de ANC-waarden te bepalen door middel van analyse door
het centrale laboratorium. Er dient alleen gebruikgemaakt te worden van analyse
door een plaatselijk laboratorium voor ongeplande bezoeken, herhaalde monsters
of voor monsters van het centrale laboratorium die niet konden worden verwerkt.
Infecties zijn aangemerkt als specifieke bevindingen en worden gemeld als
bijwerkingen van bijzonder belang (AESI's); infecties die aan de criteria van
een ernstige bijwerking (SAE) voldoen, worden gemeld als SAE's. In het kader
van dit onderzoek hebben infecties betrekking op elk soort bacteriële,
schimmel-, virale, protozoaire of parasitaire aandoening, met uitzondering van
mucocutane wratten gerelateerd aan HPV of andere met HPV verband houdende
laesies. Deelnemers met chronische gelokaliseerde infecties die geen
systemische ontsteking veroorzaken, kunnen na goedkeuring van de medische
monitor in aanmerking komen.
In het geval dat het onderzoek voortijdig wordt gestaakt, om welke reden dan
ook, vinden het EOT-bezoek en het EOZ-bezoek/bezoek voor veiligheidsopvolging
plaats zoals aangegeven in de onderzoeksplanning paragraaf 1.1). Als er geen
afspraak op locatie kan worden gemaakt met de deelnemer, wordt er geprobeerd om
telefonisch contact met de deelnemer op te nemen om te vragen naar de redenen
om te stoppen en bijgewerkte informatie over niet-verholpen AE's te verkrijgen.
Alle beschikbare veiligheidsgegevens worden periodiek door een onafhankelijk
datamonitoringcomité (DMC) beoordeeld, zoals beschreven in het DMC-handvest..
Het DMC is niet-geblindeerd zodat mogelijke veiligheidsrisico's eerder worden
opgemerkt. Het DMC is als onderdeel van zijn beoordeling verantwoordelijk voor
het doen van aanbevelingen voor het voortzetten van het onderzoek met of zonder
aanpassingen.
Optionele opvolging op lange termijn:
Deelnemers die niet bereid of geïnteresseerd zijn of niet in aanmerking komen
om door te gaan naar de open-label periode, of deelnemers die de open-label
periode afronden of verlaten, hebben de mogelijkheid om mee te doen aan de
opvolging op de lange termijn op basis van telefonisch contact. De
telefoongesprekken vinden elke 3 maanden plaats, worden gebruikt om te volgen
of deelnemers de items beschreven in paragraaf 8.3.3 melden, en gaan door tot
de deelnemer ermee ophoudt of de sponsor deze beëindigt. Deelnemers die ervoor
kiezen om deel te nemen aan de opvolging op lange termijn, hebben een bezoek
voor veiligheidsopvolging in plaats van het EOZ-bezoek. Dit bezoek voor
veiligheidsopvolging is wat timing en uitgevoerde procedures betreft hetzelfde
als het EOZ-bezoek. De telefonische opvolging begint nadat het bezoek voor
veiligheidsopvolging heeft plaatsgevonden (tabel 2).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Mavorixafor is een uit kleine moleculen bestaande, niet-competitieve, allosterische antagonist van de CXCR4 receptorvan de tweede generatie. Het doseringsschema van mavorixafor is in zowel de gerandomiseerde periode als de open-label periode 400 mg eenmaal daags (ED) voor volwassenen. Voor adolescenten (12-17 jaar) met een gewicht van >50 kg is de dosis mavorixafor ook 400 mg ED. Adolescenten met een gewicht <=50 kg krijgen 200 mg mavorixafor ED. Mavorixafor wordt toegediend als capsules met een dosissterkte van 100 mg. Referentietherapie, dosering en toedieningswijze: placebo (equivalent aantal overeenkomstige capsules)
Inschatting van belasting en risico
Het WHIM-syndroom is een ziekte met een hoge morbiditeit en mortaliteit, maar
geen enkele behandeling die momenteel beschikbaar is, werkt in op het
mechanisme dat aan de ziekte ten grondslag ligt. Mavorixafor is een oraal
middel dat geschikt is om eenmaal daags toe te dienen. Het werkt direct en
specifiek in op de moleculaire basis van de ziekte en zal naar verwachting
werkzaam zijn bij doseringen die veilig en goed te verdragen zijn.
Voor patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, zullen de potentiële klinische
voordelen van mavorixafor (een experimentele, orale behandeling met een goede
biologische beschikbaarheid die direct inwerkt op de moleculaire pathogenese
van het WHIM-syndroom) opwegen tegen de potentiële risico's van het middel,
indien deze risico's goed worden bewaakt en beheerst.
Publiek
North Beacon Street 4th floor 61
Boston MA 02134
US
Wetenschappelijk
North Beacon Street 4th floor 61
Boston MA 02134
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ten minste 12 jaar oud zijn.
2. Het goedgekeurde toestemmingsformulier ondertekend hebben. Deelnemers die
jonger zijn dan 18 jaar moeten (volgens de Nederlandse wetgeving) een
goedgekeurd toestemmingsformulier ondertekenen en daarnaast een getekende
toestemming van ouder/ voogd hebben.
3. Een op basis van genotypering vastgestelde CXCR4-mutatie hebben die
overeenkomt met een WHIM-fenotype.
4. Ermee akkoord gaan een uiterst effectief anticonceptiemiddel te gebruiken,
zoals beschreven in paragraaf 5.3.1.
5. Bereid zijn en in staat zijn om zich aan dit protocol te houden.
6. Bij screening een bevestigde ANC <= 400 cellen/µl hebben, gedaan op een
moment waarop de deelnemer geen klinisch aantoonbare infectie heeft. Er mag
gebruikgemaakt worden van een plaatselijk laboratorium indien het centrale
laboratorium niet beschikbaar is.
a) Indien de ANC lager is dan de ondergrens voor detectie voor het laboratorium
en de totale WBC-telling lager is dan > 400 cellen/µl, dan wordt de deelnemer
beschouwd als in aanmerking komend voor het onderzoek.
b) Indien de ANC hoger is dan 400 cellen/µl als gevolg van een recente
infectie of ontsteking voorafgaand aan de screening, mag er nadat de infectie
of ontsteking is verdwenen een nieuw bloedmonster worden genomen en worden
bevestigd dat de ANC voldoet aan de inclusiecriteria (<= 400 cellen/µl).
c) Indien de deelnemer in de tijd tussen de screening en de nulmeting een
infectie of ontstekingsepisode heeft die gevolgen kan hebben voor de ANC, of
G-CSF ontvangt in de tijd tussen de screening en de nulmeting, kan het
nulmetingsbezoek maximaal 4 weken worden uitgesteld tot kan worden bevestigd
dat de ANC lager is dan 400 cellen/µl.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekend met een systemische overgevoeligheid voor het geneesmiddel
mavorixafor, een van de inactieve bestanddelen hierin of de placebo.
2. Is zwanger of geeft borstvoeding.
3. Heeft een voorgeschiedenis met een positieve serologie of virale belasting
voor hiv of aids.
4. Heeft laboratoriumtestuitslagen bij screening die aan 1of meerdere van de
volgende criteria voldoen:
* Een positieve hepatitis-C-antistof-test, bevestigd door middel van een RNA
polymerase chain reaction-reflextest voor het hepatitis-C-virus.
* Een positieve HBsAG- (hepatitis-B-oppervlakteantigeen) of HBcAb-test
(hepatitis B-core-antigeen).
* Opmerking: als een deelnemer negatief test op HBsAg maar positief op HBcAb,
kan de deelnemer toch in aanmerking komen voor deelname indien een reflextest
bij de deelnemer positief is voor hepatitis-B-oppervlakteantistof (ook wel
anti-HBsAg genoemd).
5. Heeft veiligheidslaboratorium-testuitslagen bij screening die aan 1 of
meerdere van de volgende criteria voldoen:
* Hemoglobine < 8,0 g/dl
* Bloedplaatjes < 75.000 cellen/µl
* Een op basis van de MDRD-formule (aangepast dieet bij nieraandoeningen)
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van <= 29 ml/min./1,73 m2 (chronische
nierziekte stadium 4 of 5)
* Aspartaataminotransferase in serum van > 2,5 × de normale maximale
grenswaarde (ULN)
* Alanine-aminotransferase in serum van > 2,5 × ULN
* Totaal bilirubine van > 1,5 × ULN (tenzij dit een gevolg is van het syndroom
van Gilbert, in welk geval een totaal aan bilirubine van >= 3,0 × ULN en direct
bilirubine van > 1,5 × ULN geldt)
6. Heeft in de 4 weken voorafgaand aan dag 1 een operatie onder volledige
narcose ondergaan.
7. Heeft een van de volgende behandelingen gekregen:
* Plerixafor, in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
* Chronisch of profylactisch gebruik van antibiotica (systemisch of via de
luchtwegen), in de 4 weken voorafgaand aan dag 1.
* Chronisch of profylactisch gebruik van G-CSF of
granulocytmacrofagenkolonie-stimulerende factor, binnen 2 weken van dag 1.
* Chronische of profylactische systemische toediening van glucocorticoïden(het
equivalent van > 5 mg prednison per dag), in de 2 weken voorafgaand aan dag 1.
* Elke experimentele behandeling, binnen 5 keer de halveringstijd of in de 2
weken voorafgaand aan dag 1, afhankelijk van welke periode langer is. Alle
eventuele in het verleden ondergane experimentele behandelingen moeten worden
besproken met de medische monitor.
8. Neemt momenteel, of heeft in de 2 weken voorafgaand aan dag 1 medicatie
gekregen die verboden is (zie paragraaf 6.4.1), vanwege potentiële interactie
tussen geneesmiddelen.
9. Heeft bij de geplande start van het onderzoeksmiddel een klinisch
gediagnosticeerde
actieve infectie (wratten uitgezonderd) die potentieel de ANC-tellingen kan
verhogen.
10. Heeft binnen 1 jaar een volledige splenectomie ondergaan.
11. Heeft een recente diagnose myelofibrose.
12. Heeft een medische voorgeschiedenis van hematologische maligniteiten.
13. Heeft een andere medische of lichamelijke aandoening die naar de mening van
de onderzoeker mogelijk de veiligheid van de deelnemer of de naleving van het
protocol door de deelnemer in gevaar brengt, of een succesvol verloop van het
klinische onderzoek voor de deelnemer zou kunnen verhinderen.
14. Heeft een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia van >
450 ms.
Opmerking: Waar mogelijk dienen de resultaten van het centrale laboratorium te
worden gebruikt voor het bepalen van de laboratoriumwaarden bij screening. Er
mag echter gebruikgemaakt worden van analyse door een plaatselijk laboratorium
indien de centrale laboratoria niet beschikbaar zijn, of voor ongeplande
bezoeken, herhaalde monsters of in plaats van monsters voor het centrale
laboratorium die niet konden worden verwerkt of buiten het venster vielen.
Inclusiecriteria voor de open-label periode:
1. Heeft de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode afgerond of
2. Vroegtijdig ontslagen uit de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode,
zoals beschreven in paragraaf 5.4.1.1
3. Blindering opgeheven (paragraaf 1.1.1).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2019-001153-10-NL |
ClinicalTrials.gov | NCT03995108 |
CCMO | NL70788.018.20 |