De primaire doelstelling is het beoordelen van de progressievrije overleveing van patienten wanneer deze worden behandeld met ramucirumab & cyclofosfamide en vinorelbine ten opzichte van een behandeling zonder ramucirumab.De secundaire…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
abdominal/pelvic tumors
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het evalueren van de werkzaamheid van ramucirumab in combinatie met
cyclofosfamide en vinorelbine in vergelijking met enkel cyclofosfamide en
vinorelbine in pedriatische patienten en jongvolwassenen met DSRCT. Met als
eindpunt, progressievrije overleving (PFS).
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten voor de studie zijn:
- Het evalueren van de veiligheid en tolerantie van ramucirumab in combinatie
met cyclofosfamide en vinorelbine in vergelijking tot cyclofosfamide en
vinorelbine in pediatrische patienten en jongvolwassen patienten met DSRCT
- Het evalueren van de werkzaamheid van ramucirumab in combinatie met
cyclofosfamide en vinorelbine in vergelijking tot cyclofosfamide en vinorelbine
in pediatrische patienten en jongvolwassen patienten met DSRCT. Met als
eindpunten: Overall response (ORR), duratie van de response (DoR) en complete
response (CR)
- Het karakteriseren van de PK van ramucirumab in combinatie met cyclofosfamide
en vinorelbine in vergelijking tot cyclofosfamide en vinorelbine in
pediatrische patienten en jongvolwassen patienten met DSRCT.
- Het vaststellen van de immunogeniciteit van ramucirumab wanneer dit wordt
toegediend samen met cyclofosfamide en vinorelbine in pediatrische patienten en
jongvolwassen patienten met DSRCT.
Achtergrond van het onderzoek
Desmoplastische klein- en rondcellige tumor (DSRCT) is een zeldzame tumor die
voornamelijk voorkomt bij adolescenten en jongvolwassenen en zich over het
algemeen in het buikvlies van de buik- en bekkenholte voordoet. DSRCT, in
eerste instantie omschreven als een mesenchymale entiteit, wordt
gediagnosticeerd op basis van de histologische en immunohistochemische
kenmerken van de tumor en bevat het moleculaire kenmerk van het EWS-WT1
fusie-eiwit dat voortkomt uit de translocatie van t(11;22)(p13;q12) (Gerald and
Rosai 1989; Iyer et al. 2013). Patiënten met de diagnose DSRCT hebben een
gemiddelde overlevingstijd van 17 tot 25 maanden en overleving op lange termijn
komt niet vaak voor (Dufresne et al. 2012). Onafhankelijk van de fase van de
ziekte, leeftijd en ontvangen behandeling, is de prognose voor patiënten met
DSRCT slecht waarbij 20% langer dan 5 jaar leeft en de algehele gemiddelde
overlevingstijd 2,1 jaar is (Lal et al. 2005; Honoré et al. 2015; Bent et al.
2016). Bij patiënten van alle leeftijden is het chirurgisch debulken (het
verwijderen van minstens 90% van de tumorlast) het voornaamste uitgangspunt van
de behandelingsstrategie. De meest toegepaste behandelingsplannen bestaan uit
multimodale behandeling (bestraling, chemotherapie en chirurgie). Van
desmoplastische klein- en rondcellige tumor is aangetoond dat deze
chemosensitief is en vaak worden kuren die ontwikkeld zijn voor de behandeling
van de ziekte van Ewing gebruikt voor initiële behandeling. Er bestaat echter
geen gedefinieerde standaardbehandeling voor zowel de eerste instantie als
terugval DSRCT.
Ramucirumab is een monoclonaal antilichaam (mAb) dat zich richt op menselijke
receptoren en zich specifiek bindt aan VEGF receptor 2. De binding van
ramucirumab aan VEGF receptor 2 voorkomt interactie met de activerende liganden
(VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D). Als gevolg blokkeert ramucimumab de
ligandgestimuleerde activering van VEGF Receptor 2 en de signalerende
componenten hiervan, inclusief door p44/p42-mitogeen geactiveerde eiwitkinases.
Dit neutraliseert ligandgeïnduceerde verspreiding en migratie van menselijke
endothele cellen en blokkeert uiteindelijk de groei en propagatie van de tumor.
Ramucirumab is nog niet goedgekeurd voor pediatrische patiënten, maar wordt
onderzocht in de lopende I4T-MC-JVDA (JVDA)-studie. Bij volwassenen boekt
ramucirumab verbeterde resultaten, inclusief algehele overleving, bij meerdere
indicaties als zowel monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen.
Ramucirumab is goedgekeurd als monotherapie of in combinatie met paclitaxel in
de Verenigde Staten (VS), de Europese Unie (EU), Japan, en andere landen voor
de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde maagkanker of
adenocarcinoom aan de slokdarm met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met platina en/of fluoropyrimidine chemotherapie. De goedkeuringen
zijn gebaseerd op de klinische werkzaamheid en veiligheid die zijn aangetoond
in 2 wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblind en placebogecontroleerde fase 3
studies, REGARD (Fuchs et al. 2014) en RAINBOW (Wilke et al. 2014).
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het beoordelen van de progressievrije overleveing
van patienten wanneer deze worden behandeld met ramucirumab & cyclofosfamide en
vinorelbine ten opzichte van een behandeling zonder ramucirumab.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
- Evaluatie van de veiligheid en verdraagzaamheid van ramucirumab in combinatie
met cyclofosfamide en vinorelbine in tegenstelling tot alleen cyclofosfamide en
vinorelbine in pediatrische en jongvolwassen patiënten met DSRCT.
- Evaluatie van de werkzaamheid van ramucirumab in combinatie met
cyclofosfamide en vinorelbine in tegenstelling tot alleen cyclofosfamide en
vinorelbine in pediatrische en jongvolwassen patiënten met DSRCT.
- Karakterisering van de FK van ramucirumab wanneer samen met cyclofosfamide en
vinorelbine toegediend bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met DSRCT.
- Beoordeling van de immunogeniciteit van ramucirumab wanneer samen met
cyclofosfamide en vinorelbine toegediend bij pediatrische en jongvolwassen
patiënten met DSRCT.
Onderzoeksopzet
De JV01-studie, gecombineerd met protocol J1S-MC-JAAA (hierna het
CAMPFIRE-hoofdprotocol genoemd), is een fase 2 gerandomiseerd onderzoek bij
pediatrische en jongvolwassen patiënten die gediagnosticeerd zijn met terugval
van, recidiverende of refractaire DSRCT, waarbij ramucirumab wordt geëvalueerd
in combinatie met lage doseringen van cyclofosfamide en vinorelbine. Patiënten
worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 en ontvangen respectievelijk
experimentele of controletherapie.
Het primaire eindpunt van het onderzoek wordt geëvalueerd door middel van een
Bayesiaanse analyse waarin informatie over zowel controleresultaten als de
grootte van het in studie JV02 waargenomen effect opgenomen wordt.
Deze opzet maakt het mogelijk een gereduceerd deel van de patiënten te
randomiseren in controletherapie, terwijl de kracht behouden blijft met het oog
op beperkingen in steekproefomvang geassocieerd met de onderliggende
zeldzaamheid van de ziekte. Details over de Bayesiaanse analyse worden
verstrekt in het statistische analyseplan (SAP).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De volgende behandelingen worden toegediend tijdens de studie in een vier-weekse (28 daagse) cyclus: Ramucirumab wordt intravenous toegediend in een 12mg/kg dosis, de duratie van de infusie is een uur en gebeurt op dag 1 en 15 van de cyclus in studiearm 1 Cyclofosfamide wordt toegediend in orale vorm (25mg/m2) in studiearmen 1 en 2 en moeten dagelijks worden genomen. Vinorelbine wordt intravenous toegediend (25mg/m2) in studiearmen 1 en 2 op dagen 1, 8 en 15 gedurende de cyclus.
Inschatting van belasting en risico
Sinds 31 december 2021 is ramucirumab of placebo toegediend als monotherapie of
in combinatie met verschillende antitumormiddelen intraveneus aan ongeveer
10669 patiënten met verschillende vormen van kanker in fase 1/1b, fase 2 en
fase 3 klinische proeven in het ontwikkelingsprogramma voor ramucirumab.
Ramucirumab is subcutaan toegediend aan 3 patiënten in een fase 1-onderzoek bij
gevorderde solide tumoren. Naar schatting 6568 patiënten hebben ramucirumab
gekregen: 1502 patiënten kregen ramucirumab als monotherapie en 5066 patiënten
kregen ramucirumab in combinatie met andere middelen tegen kanker.
Dit risicoprofiel is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken
waarbij patiënten ofwel werden behandeld met ramucirumab als monotherapie
(monotherapie) of in combinatie met andere middelen tegen kanker.
De risico's en ongemakken die gepaard gaan met ramucirumab worden hieronder per
type kanker beschreven in de volgende categorieën:
- Maagkanker
- Single-agent Ramucirumab
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>=10% van de onderzoekspopulatie)
• Buikpijn
• Hoge bloeddruk
• Losse ontlasting
Vaak voorkomende bijwerkingen (>=1% tot <10% van de patiënten)
• Hoofdpijn
• Lage niveaus van belangrijke chemicaliën, zoals kalium en natrium, in het
bloed
• Laag aantal neutrofielen (één soort witte bloedcellen)
• Verstopping van de slagaders door een bloedstolsel
• Blokkering van de darm
• Bloedneus
• Uitslag
• Eiwit in de urine
• Reacties gerelateerd aan de infusie van ramucirumab: symptomen kunnen zijn:
beven, rugpijn of spasmen, pijn en/of beklemd gevoel op de borst, het koud
hebben, rode huid, moeite met ademhalen, huiduitslag, koorts, hoofdpijn, pijn
in het lichaam, maagpijn, misselijkheid, braken, wazig zien, veranderingen in
hartslag en bloeddruk, lage bloeddruk en tintelingen of branderig gevoel in de
handen of voeten.
Soms voorkomende bijwerkingen (<1% van de patiënten)
• Tranen (perforaties) in de wanden van de maag of darmen
-Hepatocellulair carcinoom
-Single Agent Ramucirumab
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>=10% van de onderzoekspopulatie)
• Zich moe voelen/gebrek aan energie/zwakte
• Ophoping van vocht, wat zwelling veroorzaakt in weefsels in lichaamsgebieden
zoals de benen
• Hoge bloeddruk
• Buikpijn
• Vermindering of verlies van eetlust
• Verlies van slaap
• Koorts
• Misselijkheid
• Buikzwelling door vochtophoping
• Braken
• Eiwit in de urine
• Hoofdpijn
• Bloedneus
• Rugpijn
• Laag aantal bloedplaatjes
• Abnormaal laag eiwitgehalte (albumine) in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen (>=1% tot <10% van de patiënten)
• Verminderde hersenfunctie bij patiënten met leverbeschadiging/-falen
• achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met leverfalen,
• Laag aantal neutrofielen (1a soort witte bloedcellen).
Andere gegevens die verband houden met ramucirumab tijdens onderzoeken
Abnormale of langzame/slechte genezing van wonden
Ramucirumab kan het risico op abnormale of langzame/slechte genezing van wonden
verhogen. U mag geen ramucirumab krijgen gedurende ten minste 4 weken voordat u
een geplande operatie ondergaat en uw arts zal beslissen wanneer de behandeling
opnieuw moet worden gestart op basis van klinisch oordeel over adequate
wondgenezing. Als een patiënt abnormale of langzame/slechte genezing van wonden
ontwikkelt tijdens de behandeling, moet de ramucirumab worden stopgezet totdat
de wond volledig is genezen.
Risico op leverfalen en ander significant leverletsel
Patiënten met littekenvorming in de lever met een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis lopen een hoger risico op het ontwikkelen van leverfalen.
Tekenen van leverfalen zijn onder meer hoge niveaus van leverenzymen in het
bloed, zwelling van de buik als gevolg van vochtophoping, veranderingen in de
hersenfunctie en achteruitgang van de nierfunctie. Deze gebeurtenissen kunnen
levensbedreigend of fataal zijn.
Abnormale buisachtige verbindingen of doorgangen in het lichaam die fistels
worden genoemd
Ramucirumab kan het risico verhogen op het ontwikkelen van abnormale
buisvormige verbindingen of doorgangen in het lichaam tussen een hol of
buisvormig orgaan en het lichaamsoppervlak, of tussen twee holle of buisvormige
organen.
Schildklierdisfunctie
Ramucirumab kan de functie van de schildklier beïnvloeden, wat resulteert in
een verminderde productie van bepaalde belangrijke hormonen.
Hartfalen
Ramucirumab in combinatie met chemotherapie of erlotinib kan een aandoening
veroorzaken waarbij de hartspier het bloed niet zo goed rondpompt als zou
moeten, wat kortademigheid en zwelling van de benen en voeten veroorzaakt.
Bijwerkingen van spontane melding
Vaak voorkomende bijwerkingen
• Abnormale groei van bloedvaten, meestal op het huidoppervlak. Dit kan
verschijnen als een rode, verheven laesie en kan groter worden en/of
bloeding (hemangioom).
• Veranderde stem, zoals heesheid.
• Abnormaal lage activiteit van de schildklier.
Zeldzame bijwerkingen
Abnormale bloedstolling in kleine bloedvaten in verschillende organen van het
lichaam, meestal in de nieren, en leidend tot verminderde bloedstroom en
mogelijke schade aan organen (trombotische microangiopathie). Rode bloedcellen
(die zuurstof vervoeren) en bloedplaatjes (die het bloed helpen stollen) kunnen
worden vernietigd. Symptomen van trombotische microangiopathie zijn onder meer
blauwe plekken/bloedingen, vermoeidheid, kortademigheid, verminderde
urineproductie, gezwollen benen, hoofdpijn, verwardheid en symptomen van een
beroerte. Eiwit in de urine en hoge bloeddruk kunnen optreden.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), een zeldzame, maar
ernstige hersenaandoening, is gemeld bij patiënten die werden behandeld met
ramucirumab. Tekenen en symptomen van PRES kunnen zijn: hoofdpijn, toevallen,
visuele veranderingen en veranderingen in de mentale functie, met of zonder
hoge bloeddruk. Deze symptomen stoppen of verbeteren gewoonlijk binnen enkele
dagen, maar bij sommige patiënten kunnen blijvende veranderingen in de mentale
functie of overlijden optreden. Ramucirumab moet permanent worden stopgezet bij
patiënten die PRES ervaren.
Het gebruik van geneesmiddelen in dezelfde klasse als ramucirumab kan het
risico verhogen op het ontwikkelen van een vergroting en verzwakking van een
bloedvatwand (aneurysma), een scheur in een bloedvatwand (dissectie) of een
ruptuur van een bloedvat. Patiënten met een voorgeschiedenis van hoge bloeddruk
of aneurysma's kunnen een hoger risico lopen om deze voorvallen te ontwikkelen.
Risico's bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen die
zwanger kunnen worden
Voor vrouwen die zwanger kunnen worden of vrouwen die zwanger worden tijdens de
behandeling met ramucirumab, kunnen er risico's zijn voor het ongeboren kind en
voor het in stand houden van de zwangerschap. Ramucirumab kan de groei van
nieuwe bloedvaten beïnvloeden en kan mogelijk ongewenste effecten hebben
tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling na de geboorte. Vrouwen moeten het
gebruik van anticonceptie overwegen om te voorkomen dat ze zwanger worden
terwijl ze ramucirumab krijgen en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste
dosis ramucirumab.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ramucirumab bij zwangere
vrouwen. Zwangere vrouwen dienen het gebruik van ramucirumab te vermijden en
alleen te gebruiken als het mogelijke voordeel voor de moeder het mogelijke
risico voor het ongeboren kind rechtvaardigt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de invloed van ramucirumab op de
melkproductie, de aanwezigheid in de moedermelk of de effecten op het kind dat
borstvoeding krijgt te beoordelen. Als u borstvoeding geeft, wordt aanbevolen
de borstvoeding te staken of te stoppen met ramucirumab.
Risico's bij kinderen
Ramucirumab wordt geëvalueerd voor gebruik bij kinderen (leeftijd <12 jaar) of
adolescenten (leeftijd 12 tot <18 jaar); Ondanks beperkte klinische gegevens
werden er geen nieuwe veiligheids- en werkzaamheidsproblemen waargenomen in 1
kleine, voltooide studie bij kinderen en jongvolwassen patiënten. De veiligheid
en werkzaamheid zijn bij deze groep patiënten nog niet vastgesteld.
Op basis van een dierstudie met ramucirumab vormen veranderingen in de
groeischijven van botten een mogelijk risico bij kinderen. Als er veranderingen
in de groeischijven van botten optreden, kunnen toekomstige effecten op de
botgroei mogelijk zijn.
Publiek
Island House, Eastgate Business Park, Little Island na
Cork Co.
IE
Wetenschappelijk
Island House, Eastgate Business Park, Little Island na
Cork Co.
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Patiënten met terugval van, recidiverende of refractaire DSRCT.
- Patiënten moeten een leeftijd hebben van minimaal 36 maanden en maximaal <= 29
jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
- Patiënten moeten tenminste één eerdere systemische behandeling ondergaan
hebben, een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 en mogen niet in
aanmerking komen voor chirurgische resectie op het moment van inschrijving.
- Patiënten met een Lansky- (<= 16 jaar; Lansky et. al. 1987) of Karnofsky-score
(>= 16 jaar; Karnofsky et al. 1948) van tenminste 50.
- Patiënten die adequate hematologische, stollings-, lever-, hart-, nier- en
blaasfunctie en adequate bloeddruk-controle (BD) hebben volgens het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patiënten die een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie hebben ondergaan
worden uitgesloten.
- Patiënten met actieve infecties die behandeling nodig hebben.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van fistel, gastro-intestinale (GI) zweer
of perforatie, of die een abces in de buikholte hebben gehad binnen 3 maanden
voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek, komen niet in aanmerking.
- Patiënten met een obstructie in de darmen, intensieve intestinale resectie of
een voorgeschiedenis of aanwezigheid van inflammatoire enteropathie of andere
GI-pathologie volgens protocol.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom.
- Patiënten met bewijs van actieve bloeding of een voorgeschiedenis van een
aanzienlijke (>= graad 3) bloeding, diep-veneuze trombose die medische
interventie vereiste (inclusief longembolie), hemoptyse of andere tekenen van
bloeding in de longen of slokdarmvarices binnen 3 maanden voorafgaand aan
inschrijving voor het onderzoek, komen niet in aanmerking.
- Patiënten met een bloedende diathese of vasculitis komen niet in aanmerking.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van voorvallen van veneuze/arteriële
trombo-embolie (VTE) in het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief Transient
Ischemic Attack (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden
voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek, komen niet in aanmerking.
- Patiënten met een myocardiaal infarct of instabiele angina binnen de
afgelopen 6 maanden.
- Patiënten met significante vaatziekten of perifere vaatziekten.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve
encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het
onderzoek, komen niet in aanmerking.
Patiënten met een niet-genezende wond, ongenezen of niet volledig genezen
fracturen of een open fractuur op het moment van inschrijving, komen niet in
aanmerking.
- Patiënten die eerder behandeld zijn met een combinatiekuur van cyclofosfamide
en vinorelbine en waarbij progressie voorkwam (Patiënten die de combinatie
kregen als onderhoudstherapie, zonder progressie, kunnen wel in aanmerking
komen).
- Patiënten die overgevoelig zijn voor cyclofosfamide of vinorelbine.
- Patiënten die eerder op wat voor manier dan ook blootgesteld zijn geweest aan
ramucirumab, komen niet in aanmerking.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2018-004242-42-NL |
CCMO | NL69237.041.20 |