Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of EMD 1201081 (voorheen bekend als IMO-2055) in combinatie met cetuximab anti-tumor activiteit heeft op studiedeelnemers door de effecten ervan op klinisch acceptabele eindpunten te bestuderen. •…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Progressie-vrije overlevingsduur (PFS)
Secundaire uitkomstmaten
• Algemene respons (volgens RECIST)
• Mate van Ziektecontrole (Complete Respons [CR] + Partiële Respons [PR] +
Stabiele Ziekte [SD])
• Responsduur
• Algemene Overlevingsduur
• Responssnelheid van deelnemers die behandeld worden met EMD 1201081 +
cetuximab nadat zij ziekteprogressie hebben gehad op alléén cetuximab.
• Tijd tot tumorprogressie (TTP) bij deelnemers behandeld met EMD 1201081 +
cetuximab.
• Veiligheid en Verdraagbaarheid
• Incidentie, ernst, en relatie tot studiemedicatie van behandelings-AEs.
• Serieuze AEs (inclusief sterfgevallen).
• AEs die leiden tot permanente behandelstop.
• Lokale tolerantie (inclusief reacties ter plaatse van de injectie).
• Klinisch relevante veranderingen van routine laboratorium
hematologie-/coagulatie-, serum chemie- en urinekweektesten (volgens
referentiewaardes van het lokale laboratorium).
• Concomitante medicaties na start van studiebehandeling.
• Vitale functies.
• Lichamelijke Onderzoeken.
• Geselecteerde exploratieve biomarkers (centrale laboratorium).
• De effecten van EMD 1201081 op de ontwikkeling van anti-cetuximab
antilichamen en cetuximab farmacokinetica (immunogeniteit)
Achtergrond van het onderzoek
EMD 1201081 (IMO-2055) is een innovatief fosforothioaat oligodeoxynucleotide
dat een agonist vormt van Toll-like Receptor 9 (TLR9). TLR9 is lid van de
TLR-familie van *pathogen associated molecular pattern recognition* receptoren.
TLR9 komt tot expressie in humane B-cellen en plasmacytoid dendritische cellen
(pDCs) van het immuunsysteem. TLR9 herkent ongemethyleerde CG-dinucleotiden die
aanwezig zijn in bacteriëel DNA en stoffen die op bacteriëel DNA lijken. Humaan
DNA bevat relatief weinig CG-dinucleotiden, waarvan de meeste voorkomen in een
gemethyleerde vorm die niet wordt herkend door TLR9. Agonistsen van TLR9
induceren een natuurlijke immuunrespons die op haar beurt leidt tot inductie
van een Th1-type adaptieve immuunrespons. De natuurlijke en adaptieve
immuunresponsen opgewekt door TLR9-stimulatie produceren een cytokinen- en
chemokinenprofiel dat de potentie heeft om significante gastheerresponsen te
genereren tegen tumoren en dat antigeen-specifieke antilichamen, cytotoxische
T-lymfocyten en toename van antigeen-specifieke memory T-cellen genereert [1,
2]. Bovendien zijn er additionele gegevens die suggeren dat EMD 1201081 een
direct effect heeft op groeifactor-receptoren en signaalroutes betrokken bij
groei.
Andere TLR9-agonisten zijn verkend binnen de oncologie. In het bijzonder is CpG
7909 onderzocht (ook wel agatolimod genoemd, Pfizer) tijdens klinische studies
in diverse soorten tumoren. In studies die het verst gevorderd waren, werd CpG
7909 in twee Fase III studies in niet-kleincellig longkanker (NSCLC) bestudeerd
in combinatie met cytotoxische behandelingen. Voorlopige gegevens met
betrekking tot de resultaten van deze studies werden gepresenteerd in 2008 [3,
4]. De studies faalden qua eindpunteffectiviteit en er waren enkele vragen of
het veilig was (met name qua hematologische veiligheid) CpG 7909 te combineren
met cytotoxische middelen. CpG 7909 is nog steeds in onderzoek, maar de
aandacht lijkt verlegd te zijn naar combinaties met *targeted agents* in
kleinschalige Fase II studies.
De structuur van EMD 1201081 is kenmerkend verschillend van die van CpG 7909 en
andere experimentele TLR9-agonisten. EMD 1201081, een synthetisch
oligonucleotide, is in het bijzonder ontworpen om meer resistent te zijn tegen
exonuclease-activiteit en zou daardoor biologisch stabieler moeten zijn. EMD
1201081 wordt echter, net als andere TLR9-agonisten, toegediend door middel van
een subcutane injectie. Het werkingsmechanisme wordt geacht als volgt zijn:
EMD 1201081 bindt zich aan TLR9 in immuuncellen op de plaats van injectie. Deze
cellen, voornamelijk dendritische cellen in de huid, worden geactiveerd en
verplaatsen zich naar lymfeklieren waar zij de mogelijkheid hebben tot
interactie om zo een systemische respons te induceren. Cellulaire activering en
interacties in de lymfeklieren induceren vervolgens de systemische immuun
respons.
EMD 1201081 vertoonde in preklinische studies een significante anti-tumor
activiteit in combinatie met cetuximab zowel met als zonder cytotoxische
middelen. Omdat EMD 1201081 de anti-tumor activiteit met monoclonale
antilichamen zoals cetuximab in xenograft muismodellen verhoogt, is het een
aantrekkelijke potentiële partner voor cetuximab. Indien de verwachting dat EMD
1201081 de activiteit van cetuximab verhoogt wordt waargemaakt, kunnen
combinaties met andere monoclonele antilichamen and bepaalde andere middelen
ook worden onderzocht. Het gegeven dat EMD 1201081 gecombineerd met cetuximab
anti-tumor activiteit vertoonde in xenograften met de k-ras mutatie is met
name interessant.
Er zijn 6 EMD 1201081 studies voltooid of lopende in ongeveer 180 gezonde
vrijwilligers of patiënten met gevorderde maligniteiten. Er werden geen
significante bevindingen gedaan wat betreft veiligheid in de eerste studie met
gezonde vrijwillgers. De proefpersonen ondervonden in die studie hoodzakelijk
lokale reacties op de plaats van injectie die na enige dagen weer verdwenen.
Ook ervaarden proefpersonen griepachtige symptomen. Deze bevindingen werden ook
gezien in studies met kankerpatiënten waarbij doses zo hoog als 0.64 mg/kg
gedurende maanden achter elkaar werden toegediend. In een Fase II studie met
één groep werd de anti-tumor activiteit van EMD 1201081 onderzocht in patiënten
met vergevorderde nierkanker. EMD 1201081 als monotherapie vertoonde geen
anti-tumor activiteit zoals vooraf gedefiniëerd in de Simon 2-stadium opzet.
Sommige patiënten hadden echter gedurende enkele maanden stabiele ziekte en
waren in staat wekelijkse EMD 1201081-injecties gedurende meer dan een jaar te
verdragen.
EMD 1201081 is ook onderzocht in combinatie met cytotoxische en *targeted
agents*. In een dose-finding studie, met voornamelijk NSCLC-patiënten, werd de
verdraagbaarheid van EMD 1201081 in combinatie met gemcitabine en carboplatin
onderzocht. Deze studie met 22 patiënten suggereert dat cytotoxische
combinaties met EMD 1201081 mogelijk kunnen zijn maar wel de nodige
voorzichtigheid vereisen. Vijf patiënten ondervonden hematologische toxicitieit
die voldeden aan de vooraf gespecificeerde definities van dosis-beperkende
toxiciteit. Dit leek enigszins op de bijwerkingen die werden gezien in twee
Fase III studies met CpG 7909. De kleine omvang van de studie en de bekende
toxiciteit van platina en gemcitabine maken het echter moeilijk om de
toxiciteit met zekerheid aan EMD 1201081 alléén of de combinatie met andere
middelen toe te schrijven. Dit suggereert dat het vaststellen van klinische
effectiviteit van EMD 1201081 in combinatie met cytotoxische middelen
gecompliccerder kan zijn dan in combinatie met *targeted therapies*. Twee
dose-finding studies zijn lopende waarin EMD 1201081 wordt gecombineerd met
*targeted agents*. EMD 1201081 gecombineerd met erlotinib and bevacizumab wordt
onderzocht in patiënten met NSCLC. EMD 1201081 wordt ook gecombineerd met
irinotecan en cetuximab in gemetastaseerde colonkanker. Tot op heden lijken
deze studies aan te geven dat deze combinaties met EMD 1201081 goed lijken te
worden verdragen. Eén patiënt in de NSCLC-studie zit al langer dan één jaar in
de studie. Er zijn geen significante veranderingen in het veiligheidsprofiel
aan het licht gekomen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of EMD 1201081 (voorheen
bekend als IMO-2055) in combinatie met cetuximab anti-tumor activiteit heeft op
studiedeelnemers door de effecten ervan op klinisch acceptabele eindpunten te
bestuderen.
• Om de progressie-vrije overlevingsduur van deelnemers die behandeld zijn met
EMD 1201081 + cetuximab te vergelijken met cetuximab alléén in cetuximab-naïeve
deelnemers met recidiverende en/of metastatische SCCHN die progressie hadden
onder cytotoxische therapie.
Secundaire doelen
• Om de algemene respons te evalueren (via RECIST 1.0) of de mate van
ziektecontrole (CR + PR + SD) bij deelnemers die behandeld worden met EMD
1201081 + cetuximab vergeleken met cetuximab alléén bij deelnemers met R/M
SCCHN.
• Om de responsduur te vergelijken tussen deelnemers die behandeld zijn met EMD
1201081 + cetuximab en cetuximab alléén bij deelnemers met R/M SCCHN.
• Om de algemene overlevingsduur te evalueren van deelnemers die behandeld zijn
met EMD 1201081 + cetuximab bij wijze van tweedelijnsbehandeling.
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid te bestuderen van de combinatie EMD
1201081 + cetuximab binnen de algehele studiepopulatie.
• Om de responssnelheid vast te stellen van deelnemers die behandeld zijn met
EMD 1201081 + cetuximab nadat zij onder alléén cetuximab ziekteprogressie
hebben gehad.
• Om te evalueren wat het effect van EMD 1201081 is op de ontwikkeling van
anti-cetuximab antilichamen en cetuximab farmacokinetica (immunogeniteit)
• Om de tijd tot tumorprogressie te evalueren bij deelnemers die behandeld zijn
met EMD 1201081 + cetuximab.
• Om de karakteristieken te bepalen van de gekozen biomarkers bij deelnemers
die er hun toestemming voor hebben verleend.
Doelen van exploratief biomarkeronderzoek
• Om de invloed te bepalen van genetische variaties (kiembaan DNA deelnemer) op
deelnemer*s behandelrespons. (Noot: Dit is optioneel en onder voorwaarde dat
een specifiek Toestemmingsformulier wordt getekend.)
• Om de circulerende proteïne-markers te bepalen (v.b. cytokines en chemokines)
en immuuncel subsets tijdens het beloop van de therapie en hun invloed op de
behandelrespons van de deelnemer.
• Om de potentiële markers van EMD 1201081 immuun activering te onderzoeken en
de effecten op cellulaire immuniteit.
• Om de genexpressie in volbloed (dus de genexpressie van in bloed circulerende
cellen) te bepalen en hun ontwikkeling tijdens het beloop van de behandeling en
hun invloed op de behandelrespons van de deelnemer.
• Om de invloed te bepalen van mutaties binnen de tumoren op de behandelrespons
van de deelnemer.
• Om de invloed te bepalen van de expressie van bepaalde proteïnen of genen
binnen de tumor op de behandelrespons van de deelnemer.
Onderzoeksopzet
De studie zal uitgevoerd worden als een Fase II, open label, 1:1
gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. Deelnemers zullen gerandomiseerd
worden om cetuximab in combinatie met EMD 1201081 te ontvangen (Arm A) of
alléén cetuximab (Arm B = controle-arm). De totale behandelperiode voor
deelnemers wordt geschat op ongeveer 18 maanden (cumulatieve periode van 12
maanden, beginnend bij randomisatie van de eerste deelnemer, gevolgd door een
opvolgperiode van 6 maanden, beginnend bij randomisatie van de laatste
deelnemer) waarna de hoofdanalyse (conceptondersteunend bewijs) uitgevoerd zal
worden. Deelnemers zullen binnen hun behandelarm behandeld worden tot
ziekteprogressie optreedt. Bij progressie mogen deelnemers binnen de cetuximab
controle-arm overstappen op EMD 1201081 + cetuximab indien gewenst. Behandelde
deelnemers zullen niet vervangen worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deelnemers zullen gerandomiseerd worden om cetuximab in combinatie met EMD 1201081 te ontvangen (Arm A) of alléén cetuximab (Arm B = controle-arm).Deelnemers zullen tot de twee behandelgroepen gerandomiseerd worden volgens een 1:1 ratio. De Medicinale onderzoeksproducten zijn EMD 1201081 (voorheen bekend als IMO-2055) en cetuximab (= referentietherapie, controle-arm), dat buiten de VS als een IMP (transl.: Medicinaal Onderzoeksproduct) wordt beschouwd. EMD 1201081 (0.32 mg/kg) zal eenmaal per week subcutaan toegediend worden. Dosisreductie mag plaatsvinden om de bijwerkingen bij de deelnemers te verminderen indien zij toch nog baat zouden kunnen hebben bij studieparticipatie. In dit onderzoek wordt een cyclus gedefinieerd als 3 weken (21 dagen).
Inschatting van belasting en risico
EMD 1201081 veroorzaakt regelmatig plaatselijke reacties op de injectieplaats
(bijv. roodheid, zwelling, pijn), misselijkheid en braken. Cetuximab
veroorzaakt regelmatig huidreacties (bijv. acne-achtige huiduitslag) en
nagelaandoeningen (pijn, gevoeligheid en breken van vinger- en teennagels).
Een uitgebreide lijst van bijwerkingen, inclusief die die minder vaak
voorkomen, is opgenomen in bijlage 2 van de patienteninformatie. Er kunnen ook
bijwerkingen optreden die samenhangen met het gebruik van EMD 1201081 en/of de
gecombineerde behandeling met cetuximab die op dit moment nog niet bekend zijn.
Publiek
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
DE
Wetenschappelijk
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier vóór het verrichten van studieprocedures.
2. Man of vrouw, leeftijd >= 18 jaar oud.
3. Histologische bevestigd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals dat recidiverend of metastatisch is; gedocumenteerd in het medisch dossier.
4. Voorgeschiedenis van ziekteprogressie onder een eerstelijns cytotoxisch chemotherapie-beleid zoals 5-FU + cisplatin, taxanes, etc. in het kader van hun R/M SCCHN. (Een voorgeschiedenis van chemotherapie/ radiatietherapie voor gelokaliseerde ziekte geldt niet als een eerstelijns beleid.)
5. De deelnemer is door de Onderzoeker geschikt bevonden om systemische therapie te ontvangen.
6. Conform RECIST 1.0, is er tenminste één radiologisch gedocumenteerde laesie te zien. Laesies in voorheen bestraalde gebieden moeten meetbaar zijn (dus de laesie moet goed meetbaar zijn in tenminste één dimensie; langste gedocumenteerde diameter moet >= 2 cm zijn volgens conventionele meettechnieken of >= 1 cm via spiraal CT-scan). Als de enige plek van meetbare ziekte in een vorig bestralingsgebied ligt, dan moet er onweerlegbaar bewijs zijn van progressie >= 8 weken na de voltooiing van de bestraling of een positieve biopsie.
7. ECOG prestatiewaarde 0 of 1.
8. Indien van vrouwelijk geslacht: ofwel post-menopauzaal, chirurgisch steriel, of met een negatieve urine- of serumzwangerschapstest (β HCG) bij evaluatie en gebruikt medisch acceptabele anticonceptiemethodes. Indien van het mannelijk geslacht: gebruikt anticonceptiemiddelen indien het risico op bevruchting bestaat. De anticonceptie moet voor de deelnemers op wie dit van toepassing is, 1 week voor start van de studiebehandeling aanvangen, tot 4 weken na het verkrijgen van de studiebehandeling.
9. Hersteld van voorgaande toxiciteiten bij eerdere cytotoxische regimes voor CTCAE Graad 1 (met uitzondering van alopecia).
10. Hemoglobine >= 9 g/dL (zonder de hulp van transfusie, zonder transfusie binnen 7 dagen van screening).
11. Neutrofielen >= 1.5 x 109/L.
12. Bloedplaatjes >= 100 x 109/L.
13. PT/PTT <= 1.5 maal de bovengrens voor normaal voor die locatie, tenzij er een therapeutische anti-coagulatie plaatsvindt (zie hieronder, INR waardes moeten omgezet worden naar PT voor screening).
14. Serum kreatinine <= 1.5 maal de bovengrens voor normaal voor die locatie.
15. ALT en AST <= 3 maal de bovengrens voor normaal voor die locatie.
16. Welwillend en in staat zijn te handelen volgens de protocolprocedures gedurende de duur van de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van eerdere blootstelling aan cetuximab of panitumumab of een ander goedgekeurd anti-EGFR agens in onderzoeksfase.
2. Ongedifferentieerd nasopharynxcarcinoom.
3. Chemotherapie, radiotherapie of elk ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
4. Grote chirurgische of geplande procedure binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (geïsoleerde biopten vallen niet onder grote chirurgische procedures).
5. Andere actieve maligniteiten (anders dan SCCHN) behalve niet-metastatisch basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of tweede primaire basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek.
6. Verminderde hart functie (bv. Linker ventrikel ejectiefractie < 45% gedefinieerd door een echocardiogram of ander onderzoek), geschiedenis van oncontroleerbare serieuze hartritmestoornis, onstabiele angina pectoris, hartfalen (NYHA III en IV), myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan deelname van de studie, aanwijzingen van pericardiale effusie.
7. Hoge bloeddruk oncontroleerbaar door standaard farmacologische behandeling.
8. Geschiedenis van gediagnosticeerde interstitiële longziekte.
9. Patiënten die systemische anti-coagulatie nodig hebben (bv warfarine >10 mg/dag).
10. Zwanger of zogend.
11. Handelingsonbekwaam bij wet of beperkt bekwaam.
12. Significante medische of psychiatrische ziekte volgens de Onderzoeker waardoor de studie ongeschikt is voor de deelnemer.
13. Elke hersenmetastase en/of leptomeningeale ziekte (bekende ziekte of verdenking op).
14. Significante pre-existente immunodeficiëntie zoals HIV-infectie (gedocumenteerd of bekend).
15. Klinisch significante chronische infectie.
16. Bekende hypersensitiviteit voor de studiemedicaties.
17. Participatie in een ander onderzoek binnen de afgelopen 30 dagen.
18. Tekens en symptomen die suggestief zijn voor overdraagbare spongiforme encefalopathie, of familieleden die hieraan lijden (hebben geleden).
19. Andere significante ziekte waardoor de deelnemer volgens de Onderzoeker uit het onderzoek uitgesloten zou worden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2009-014440-10-NL |
ClinicalTrials.gov | NCT01040832 |
CCMO | NL35338.068.11 |